Sārtās sejas jeb rozācijas terapijas iespējas

Publicēts Autors:

Ievads

Rozācija ir hroniska, recidivējoša dermatoze, kas primāri ietekmē sejas ādu un tā skar ap 10% no Eiropas populācijas.[1.,2.] Biežākās klīniskās pazīmes ir sejas apsārtums jeb eritēma, teleangioektātiski asinsvadu paplašinājumi un iekaisīgi papulozi elementi, smagākos gadījumos veidojas fibrozo audu sabiezējumi (biežākais – rinofīma) un patoloģiskajā procesā iesaistās acis (okulāra rozācija).[3., 4.] Lielākoties pacienti ar šo kaiti meklē medicīnisku palīdzību, jo rozācija ietekmē pacienta fizisko izskatu, kas būtiski ietekmē pacienta dzīves kvalitāti.[4.]

Šīs saslimšanas patoģenētiskais mehānisms joprojām nav skaidrs– jaunākie pētījumi rozācijas patoģenēzē nosaka iedzimtās imunitātes un neirovaskulārās sistēmas traucējumus uz ko ir vērsta jaunu rozācijas medikamentu izstrāde [5.] Rozācija šodien nav pilnībā ārstējama saslimšana un terapija ir vērsta uz klīnisko simptomu mazināšanu. Ārējie faktori kā saule, vējš, krasas temperatūras izmaiņas, var provocēt rozāciju, kā arī saudzīgu nefarmakoloģiskus kopšanas līdzekļus izvēle var paildzināt saslimšanas remisijas periodus un mazināt subjektīvās sūdzības. Savukārt medikamentozā terapija ir vērsta uz slimības smaguma gaitas mazināšanu un blakņu novēršanu. [6.]

  1. Rozācijas klīniskā aina un izpausmes.
  2. Rozācijas slimības smagums
  3. Rozācijas terapijas vispārējie nefarmakoloģiskie aspekti.
  4. Eritemato-teleangioektātiskā rozācija (ETR).
  5. Papulopustulāra rozācija.
  6. Fimmozas rozācija.
  7. Okulārās rozācija.

Rozācijas klīniskā aina un izpausmes.

Atkarībā no klīniskajām izpausmēm izdala rozācijas 4 subtipus:

  1. Eritemato-teleangioektātiskā rozācija (ETR): Raksturīgs tranzitora sejas eritēma, persistents apsārtums, teleangioektāzijas, sejas paaugstināts jūtīgums, tūska, ādas sausums.
  2. Papulopustulāra rozācija (PPR): Šiem pacientiem raksturīgas iekaisīgu pāpulu veidošanās galvenokārt sejas centrālajā daļā uz difūzas eritēmas un teleangioektāziju fona.
  3. Fimmoza rozācija (FO): Šī rozācijas tips rodas pie hroniskiem, neārstētiem rozācijas inflamatoriem procesiem, kuram raksturīga fibrozo audu un tauku dziedzeru hipertrofija, kas noved pie sejas kontūru izplūšanas (biežākais klīniskais variants- rinofīma).
  4. Okulārā rozācija (OR): Raksturīgs plaša klīniskā atradne – persistenta konjuktīvas hiperēmija, priekšējais blefarīts, keratīts, plakstiņu malas teleangioektāzijas, asarošana, rētojošs konjuktivīts, un tml.[7]

1 1. Attēls. 1.subtips: eritro-teleangioektātiska rozācija A, Viegla; B, vidēja; C, smaga slimības gaita.[7]
2.Attēls. 2.subtips: papulo-pustulāra rozācija A, Viegla; B, vidēja; C, smaga slimības gaita.[7.] 2. Attēls. 2.subtips: papulo-pustulāra rozācija A, Viegla; B, vidēja; C, smaga slimības gaita.[7]
3.Attēls. 3.subtips: Fimmoza rozācija (rinogīmas) A, Viegla; B, vidēja; C, smaga slimības gaita.[7.] 3. Attēls. 3.subtips: Fimmoza rozācija (rinogīmas) A, Viegla; B, vidēja; C, smaga slimības gaita.[7]
4.Attēls. 4.subtips: Okulāra rizācija A, Viegla; B, vidēja; C, smaga slimības gaita.[7.] 4. Attēls. 4.subtips: Okulāra rizācija A, Viegla; B, vidēja; C, smaga slimības gaita.[7]

Rozācijas slimības smagums.

Standartizētu rozācijas smaguma pakāju klasifikāciju pirmo reizi publicēja 2002.gada aprīlī Journal of the American Academy of Dermatology. Tā ir pasaules rozācijas ekspertu izstrādāta klasifikācija, kas nosaka primārās un sekundārās rozācijas pazīmes, ka ir iedalītas rozācijas 4 subtipos (ETR, PPR, OR un FR) un 3 to smaguma pakāpēs (viegla, vidēji smaga un smaga gaita), rozācijas terapijas taktikas izstrādes objektivizācijai. [7.]

Rozācijas terapijas vispārējie nefarmakoloģiskie aspekti.

Tie ir nemedikamentozi pasākumi, kas ir vērsti uz rozācijas simptomu mazināšanu – ārējo apsārtuma provocējošo faktoru ierobežošanu, ādas kopšanas principu ievērošana, saules ultravioletā starojuma ietekmes mazināšana, kā arī piemērotu kosmētisko līdzekļu izvēle.

  • Eritēmas provacējošo ārējo faktoru mazināšana – viegls apsārtums sejas ādā ir raksturīgs visiem rozācijas subtipiem. Pie apsārtumu provocējošiem faktoriem (no angļ.val. trigger) jeb trigeriem pieder:
  • Krasas temperatūras maiņas;
  • Ultravioletais (UV) saules starojums;
  • Pārtika – asi, piparoti ēdieni;
  • Alkohols;
  • Psihoemocionāls stress; [8.,9.]

Ādas kopšanas nefarmakoloģiskie principi – sārtās sejas pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir ETR ir raksturīgs paaugstināts sejas ādas jūtīgums, jeb hiperreaktivitāte uz dažādiem kosmētiskajiem produktiem, un lokāli lietojamiem medikamentiem [10]. Nepiemērota kopšanas līdzekļu izvēle ikdienā, noved pie ādas sausuma, un zvīņu veidošanās, kas ir viens no biežākajiem rozācijas līdzsimptomiem.

Ir pierādīts, ka saudzīga ādas kopšanas režīma ievērošana, samazina rozācijas radīto iekaisumu, kas ietver:

  • Patstāvīga ādas mitrināšana– Emuljenti palīdz atjaunot ādas aizsargfunkciju, kas mazina rozācijas iekaisumu.
  • Saudzīga ādas attīrīšana – Tā paredz saudzīgu attīrīšanu neizmantojot mehāniskus kairinātājus. Ziepju nesaturoši attīrīšanas līdzekļi (emulsijas, pieniņi) labāk tiek tolerēti, jo tie ir pietuvināti normālās ādas pH līmenim (pH = 4.0 līdz 6.5).
  • Izvairīšanās no kairinošiem līdzekļiem – ķīmiskie skābju saturošie ādas attīrīšanas līdzekļi, mehāniskas substances traumē epidermu, līdz ar to pastiprinot rozācijas izpausmes. [11.].
  • Saules UV aizsarglīdzekļu lietošana— Saules ultravioletā starojuma (UV) ekspozīcija rozācijas patoģenēzē joprojām ir neskaidra. Sejas apsārtumu var provacēt saules UV vai tā radītā termāla komponente. Tomēr vairāku rozācijas valstu vadlīniju autori rekomendē lietot plaša spektra saules aizsardzības faktoru ar filtru vismaz SPF+30 (no angļ.val.sun protection factor (SPF)) atrodoties atklātā saulē.[12.]
  • Sedzošie jeb “kamuflāžas” kosmētiskie līdzekļi – Sievietes, kurām traucē patstāvīgs sejas apsārtums kosmētiskie bāzes preparāti ar zaļo pigmentu var samazināt apsārtuma pazīmes []. Vīriešiem tiek rekomendēta viegla zaļā pigmenta kosmētiskā pulvera aplikācijas, kas nosedz apsārtumu.

Eritemato-teleangioektātiskā rozācija (ETR)

Vispārējās terapijas principi — Rozācijas terapijas nemedikamentozie un profilaktiskie kopšanas pasākumi ir vērsti samazināt ādas iekaisuma pazīmes, ādas sausumu un hipersensitivitāti. Kad ir iegūts apmierinošs efekts, pievieno medikamentozos vai lāzera, intensīvās pulsējošās gaismas procedūras, samazinot teleangioektātiskus asinsvadu paplašinājumus un apsārtumu iegūstot stabilu slimības remisiju.

Pirmās izvēles terapija – Pacienta ādas kopšanas paradumu maiņa vai korekcija, izvairīšanās no rozācijas apsārtuma provocējošiem faktoriem un saules UV aizsardzības pielietošana atrodoties atklātos saules staros. [13.].

Otrās izvēles terapija – Pacientiem, kuriem nav panākts apmierinošs efekts ar pirmās izvēles pasākumiem un/vai kas vēlas uzlabot ādas kvalitāti izmantojot medikamentozus preperātus vai dermatoloģiskās lāzerprocedūras.

Lāzerterapija un IPL—  Lāzerterapija un fotoatjaunojošās iekārtu terapija jeb IPL (no angļ.val. Intense pulsed light) tehnoloģija ir vērsta uz dažādu kalibra asinsvadu patoloģijām, tai skaitā arī rozācijas sīkajiem asinsvadu elementiem kā eritēma un īpaši teleangioektāzijām minimāli ietekmējot apkārtējos audus, mazinot rētošanās risku. Pie šiem lāzeriem pieder krāsvielu lāzers jeb VBEAM tehnoloģija (585 vai 595 nm), kālija-titanila-fosfāts lāzers (532 nm), un zaļās gaismas diode lāzeriekārta ar viļņa garumu 532 nm. Terapijas seansa laikā, hemoglobīns kapilārajos asinsvados dermā absorbē lāzera gaismu, uzsildot mazos asinsvadus un izraisot to koagulāciju samazinot apsārtumu. Terapijas trūkums ir tas, ka lāzerterapijas seansu nesedz apdrošināšanas sabiedrības. Lai iegūtu maksimālo rezultātu ir nepieciešama 1-3 seansi ar intervālu 3-8 nedēļas.[15.]

Dermatoloģiskās lāzertehnoloģijas iedarbojas rozācijas simptomiem – asinsvadu komponenti (eritēma, teleangioektāzijas), bet tā nav izārstējoša metode, bet regulāri lāzerterapijas seansi samazina rozācijas izpausmes un uzlabo pacienta dzīves kvalitāti. [16.]

ETR medikamentoza terapija

Brimonidīna 0,33% gēls. Tas ir medikaments, ar vislielāko patoģenētiskā pierādījumu bāzi pie rozācijas persistentas eritēmas (pie ETR subtipa). Brimodinīta tetrāts, ka ir alfa-2 andreģenētiskā receptora antagonists ir spēcīgs vazokonstriktors, ko plaši pielieto glaukomas un ar rozāciju asociētās sejas eritēmas ārstēšanā un ir reģistrēts [17.18.] 0,33% gēla formā 2013.gadā augustā (FDA, American Food and Drug administration) pēc diviem 29 dienu placebo kontrolētiem randomizētiem pētījumiem ar 553 pacientiem ar vidēji smagu un smagu rozācijas sejas rozācijas eritēmas pazīmēm [19.]. Tā klīniskais efekts ir laicīgs, un darbojas vidēji 6-8 stundas no uzklāšanas brīža un samazina rozācijas eritēmas pakāpi vidēji par 2 smaguma pakāpēm.

Medikamenta panesamība ir ļoti laba [17.]. Iespējamā sistēmiskā blakne no lokāli lietojamā bromonidīna ir hipotenzija, kas tiek realizēta caur alfa-2 adreģenētiskajiem receptoriem, tādēļ to nerekomendē pacientiem ar depresiju, cerebrālu un/vai sirds asinsvadu saslimšanām. Piesardzība lietošanā ir pacientiem, kas saņem antihipertenzīvo terapiju, antidepresantus, sirds glikozīdus, MAO inhibītorus. Lokālās blaknes saistītas ar eritēmas pastiprināšanos, dedzināšanas sajūtu, kontaktdermatīta attīstību. Patreiz nav pētījumu datu par brimonidīna efektivitāti pie papulopustulārās rozācijas formas. [17.,18.].

Metronidazols 0,75% vai 1,0%. Otrās līnijas medikamentozais farmakoloģiskais aģents ir antibakteriālais līdzeklis – metronidazols. Tā farmakoloģiskais mehānisms rozācijas terapijā ir nezināms, bet pastāv uzskats, ka tas notiek caur medikamenta pretiekaisuma, antibakteriālo un antioksidatīvo darbību [20.]. Tomēr metronidazols ir efektīvākais aģents tieši pie papulozā rozācijas subtipa, bet minimāls terapeitiskais efekts ir sasniegts arī pie ETR tipa. 6 dažādos pētījumos ir pierādīta lokālā metronidazola efektivitāte lokālas rozācijas ārstēšanā salīdzinot ar placebo grupu, uzklājot lokāli vienu reizi – divas reizes dienā skartajos sejas ādas apvidos, kura kurs ilgums ir 4 nedēļas. Medikaments ir pieejams dažādās formās (gels, krēms), un ir pieejams dažādās koncentrācijās – 0,75% gēls ir rekomendēts uzklāt divas reizes dienā, savukārt 1,0% krēms vienu reizi vakarā, bet koncentrācijas un aplikācijas biežums neietekmē rozācijas ETR klīniskos rezultātus.[21.]

Azelaīnskābe. Kā metronidazolam, tai piemīt lokāla pretiekaisuma un antioksidatīva darbība, bet efektivitāte pie rozācijas eritēmas izpausmēm ir minimāla un slikti pētīta. Lokāla azelaīnskābe pielietojums ir ar limitētu pierādījumu bāzi piecos pētījumos pie rozācijas ETR subtipa, kas samazina apsārtumu 44- 48%, salīdzinot ar 28-38% ar placebo grupu. Terapeitiskā efekts teleangioektāziju mazināšanai nav. Iespējamās blaknes – apsārtums, kontakdermatīts ir bieži sastopams, tādēļ to neizvēlās kā pirmās līnijas preparātu.[22.]

Perorālais doksiciklīns. Ir pierādīta terapeitiskā efektivitāte eritēmas mazināšanai pie rozācijas pacientiem. Efektivitāte ir augstāka, ja pacientiem ir PPR nekā  ETR. Farmakoloģiskais efekts sistēmiski lietojamam doksiciklīnam var tikt panākts papulu mazināšanas dēļ, savukārt pie ETR mehānisms paliek neskaidrs. 40 mg tabletētais doksiciklīns salīdzinot ar 100 mg formu dod identisku terapeitisku efektu, bet salīdzinot ar 100 mg formu blakņu risks ir ievērojami mazāks (galvenokārt, gastrointestinālās blaknes).[23.]

Citi farmakoloģiskie aģenti — Lokālo kalcineirīna inhibītoru (takrolims, pimekrolims)un retinoīdu loma rozācijas patoģenēzē un tā efektivitāte joprojām ir neskaidra, to pielietojuma efektivitāte ir ierobežota [24.,25].

Papulopustulāra rozācija

Vispārējās terapijas principi  — Pirmās izvēles preparāti pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu PPR slimības gaitu rekomendēts uzsākt lokālo terapiju ar metranidazolu, azeleicīnskābi vai ivermektīnu. Sistēmisku terapiju pielieto pacientiem ar minimālu lokālās terapijas efektu vai arī pacientiem ar smagu slimības gaitu (liels papulozo elementu skaits). Tetraciklīnu grupas antibiotikas ir pirmās izvēles sistēmiskā terapija pie PPR subtipa. Lāzerterapija, IPL un fotodinamiskā terapija ir terapijas iespēja, bet tās efektivitāte joprojām ir diskutabla.

PPR medikamentoza terapija

Viegla un vidēji smaga PPR gaita —  Pirmās izvēles preparāti ir lokāli lietojamais metranidazols, azeleicīnskābe (skat.iepriekš) vai ivermektīns [26].

Ivermenktīna 1% krēms — ivermektīnam piemīt antiparazitāra un pretiekaisuma, kas tiek uzklāts uz PPR skarto seju vienu reizi dienā plānā kārtā 12 nedēļas [27.28.]. Tam ir pierādīta efektivitāte divos randomizētos dubultaklos pētījumos un salīdzinot 1% ivermektīna krēma darbību ar metronidazola 0,75% gēlu 962 pieaugušiem pacientiem ar PPR [27.,28.,29.] un ir iekļauts FDA rozācijas medikamentu sarakstā 2014.gadā.

Vidēji smaga un smaga PPR gaita – pacientiem, kuri slikti reaģē uz lokālajiem farmakoloģiskajiem aģentiem vai arī ir liels papulozo elementu skaits, pielieto sistēmisku terapiju.

Perorāla tetraciklīnu grupas antibiotikas — tetraciklīns un doksiciklīns ir ilgstoši pielietots PPR terapijā galvenokārt to pierādītās pretiekaisuma darbības dēļ. Doksiciklīna devas ir 50 līdz 100 mg divas reizes dienā, tetraciklīns 250 – 500 mg divas reizes dienā maksimālais terapijas ilgums ir 4 līdz 12 nedēļas [30.]. Pēc apmierinoša pretiekaisuma efekta sasniegšanas, rekomendē terapiju nomaiņu uz lokālo farmakoloģisko aģentu (metronidazols, azelaicīnskābe)[31.]. Galvenās terapijas blaknes ir gastrointestinālas sūdzības un fotosensitivitāte. Tetraciklīnu grupas preparātus ir kontrindicēts nozīmēt grūtniecēm un bērniem līdz 9 gadu vecumam, jo pastāv risks zobu permanentai krāsu izmaiņai un kaulu augšanas aizturei.

Izotretionīns — Pacienti, kuri nereaģē uz lokālām un sistēmiskām terapijām, pielieto izotretionīnu. Tas netiek pielietots rutīnā kā pirmās izvēles preparāts, jo tam piemīt augsts blakņu risks, ieskaitot teratogenitāti. Kaut gan pastāv ziņojumi par izotretionīna rozācijas apsārtuma un iekaisīgo pāpulu mazinošo efektu dažādos randomizētos pētījumos, tomēr pētījumu dati ir ierobežoti, turklāt nav vienotas terapijas shēmas, turklāt pastāv augsts rozācijas paasinājuma risks pēc terapijas atcelšanas [32.,33,.34.].

Fimmozas rozācija

Sejas audu hipertrofija, folīkulu dilatācija un neregulāra nodulāra sejas audu augšana ir raksturīga fimmoza subtipa rozācijai, kura biežākā lokalizācija skar tieži deguna audus (rinofīma), bet var skart arī zodu, vaigus un ausis.

Agrīnu simptomu novēršanai joprojām terapija ir neskaidra un nepieciešams ievākt vairāk pētījumu datus. Patreiz fimmatozo audu izmaiņu agrīns uzlabojums tiek panāks ar 1 mg/kg izotretionīnu, 12-28 kurss, ko nozīmē dermatologs. [35.]Advancētas saslimšanas terapijā pielieto ablatīvo lāzerterapiju (ablatīvie karbona dioksīda un zaļās gaismas lāzeriekārtas un ķiruģiskas tehnikas, kā dermabrāzija, ekscīzija, elektroķiruģija un krioterapija. Tomēr šīm terapijām ir augsts blakņu risks.[36.,37.]

Okulārās rozācija

Tā var būt kā sejas rozācijas izpausme vai arī kā atsevišķa saslimšana, bez sejas ādas iesaistes. Klīniskā aina ir variabla: dedzināšanas sajūtas acīs, blefarīta, plakstiņu malas teleangioektāzijām, pastiprinātu asarošanu, konjuktivītu, korneālas čūlas izveidošanos un hipervaskularizāciju un tml [38.]. Pacienti, kuri izjūt līdzīgus simptomus vai ir aprasktītās klīniskās ainas pazīmes, nepieciešams griezties pie oftalmologa, lai izvērtētu tālākās terapijas iespējas. Terapija ir vērsta uz okulārā iekaisuma pazīmju mazināšanu: to var panākt sākot ar kopšanas, siltu komprešu pielietošanu, un izmantojot lokālos topiskos antibakteriālos līdzekļus kā eritromicīns, metronidazols, kas samazina viegla-vidēja okulāra iekaisuma pazīmes. Smagas gaitas pacientiem tiek rekomendēts īss kurs sistēmiskā tetraciklīnu (biežākais ir metronidazols) vai makrolīdu antibakteriālā terapija [39.,40,]. Rezistents gadījumos pielietos ciklosporīnus.[41.]

Izmantotā literatūra

  1. Webster GF. Med Clin North Am.2009 Nov;93(6):1183-94. doi:10.1016/j.mcna.2009.08.007.
  2. Clinical practice. Rosacea.Powell FC N Engl J Med. 2005;352(8):793.
  3. Rosacea – global diversity and optimized outcome: proposed international consensus from the Rosacea International Expert Group. Elewski BE, Draelos Z, Dréno B, Jansen T, Layton A, Picardo M J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(2):188
  4. Interventions for rosacea. van Zuuren EJ, Kramer S, Carter B, Graber MA, Fedorowicz Z Cochrane Database Syst Rev. 2011;
  5. The pathophysiology of rosacea.Mc Aleer MA, Lacey N, Powell FC G Ital Dermatol Venereol. 2009;144(6):663.
  6. Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. Rosacea: part I. Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors.J Am Acad Dermatol. 2015 May. 72 (5):749-58; quiz 759-60.
  7. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, Drake L, Feinstein A, Odom R, Powell F Am Acad Dermatol. 2002;46(4):584.
  8. A role for vascular pathogenic mechanisms in rosacea: implications for patient care.Wilkin J Cutis. 2008;82(2):100.
  9. The impact of rosacea on quality of life: effects of demographic and clinical characteristics and various treatment modalities. Aksoy B, Altaykan-Hapa A, Egemen D, Karagöz F, Atakan N Br J Dermatol. 2010;163(4):719
  10. Use of topical products for maintaining remission in rosacea.Wilkin JK, Arch Dermatol. 1999;135(1):79.
  11. The use of moisturizers as an integral component of topical therapy for rosacea: clinical results based on the Assessment of Skin Characteristics Study. Del Rosso JQ Cutis. 2009;84(2):72
  12. Effective sunscreen ingredients and cutaneous irritation in patients with rosacea.Nichols K, Desai N, Lebwohl MG Cutis. 1998;61(6):344.
  13. Colored facial cosmetics. Draelos ZD Dermatol Clin. 2000;18(4):621
  14. Standard management options for rosacea, part 2: options according to subtype.Odom R, Dahl M, Dover J, Draelos Z, Drake L, Macsai M, Powell F, Thiboutot D, Webster GF, Wilkin J, National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea Cutis. 2009;84(2):97
  15. Lonne-Rahm S, Nordlind K, Edstrom DW, Ros AM, Berg M. Laser treatment of rosacea: a pathoetiological study.Arch Dermatol. 2004 Nov. 140(11):1345-9.
  16. Treatment of rosacea with intense pulsed light: significant improvement and long-lasting results. Papageorgiou P, Clayton W, Norwood S, Chopra S, Rustin M, Br J Dermatol. 2008;159(3):628.
  17. Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0·5% is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two multicentre, randomized and vehicle-controlled studies.Fowler J, Jarratt M, Moore A, Meadows K, Pollack A, Steinhoff M, Liu Y, Leoni M, Brimonidine Phase II Study Group Br J Dermatol. 2012;166(3):633.
  18. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies.Fowler J Jr, Jackson M, Moore A, Jarratt M, Jones T, Meadows K, Steinhoff M, Rudisill D, Leoni M J Drugs Dermatol. 2013;12(6):650.
  19. https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_ docs/label/2013/ 204708lbl.pdf (Accessed on August 27, 2013).
  20. Potential antioxidant mechanism of action for metronidazole: implications for rosacea management. Miyachi Y Adv Ther. 2001;18(6):237.
  21. Interventions for rosacea.van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, van der Linden MM, Charland L Cochrane Database Syst Rev. 2015;
  22. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies. Thiboutot D, Thieroff-Ekerdt R, Graupe K. J Am Acad Dermatol 2003; 48:836.
  23. Comparison of antiinflammatory dose doxycycline versus doxycycline 100 mg in the treatment of rosacea. Del Rosso JQ, Schlessinger J, Werschler P. J Drugs Dermatol. 2008;7(6):573-576
  24. Clinical efficacy of tacrolimus in rosacea. Garg G, Thami GP. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23:239.
  25. Tacrolimus effect on rosacea. Bamford JT, Elliott BA, Haller IV J Am Acad Dermatol 2004; 50:107.
  26. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2015;CD003262. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, et al.
  27. Long-term safety of ivermectin 1% cream vs azelaic acid 15% gel in treating inflammatory lesions of rosacea: results of two 40-week controlled, investigator-blinded trials. Stein Gold L, Kircik L, Fowler J, et al. J Drugs Dermatol 2014; 13:1380.
  28. Soolantra – ivermectin cream. US Food & Drug Administration (FDA) approved product information. Revised December, 2014. US National Library of Medicine. (Available online at www.dailymed.nlm.nih.gov (accessed Januray 5, 2015)).
  29. Superiority of ivermectin 1% cream over metronidazole 0·75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Taieb A, Ortonne JP, Ruzicka T, et al.Br J Dermatol 2015; 172:1103.
  30. An open-label, community-based, 12-week assessment of the effectiveness and safety of monotherapy with doxycycline 40 mg (30-mg immediate-release and 10-mg delayed-release beads). Webster GF. Cutis 2010; 86:7.
  31. Standard management options for rosacea, part 2: options according to subtype. Odom R, Dahl M, Dover J, et al. Cutis 2009; 84:97.
  32.  A comparison of the efficacy of topical tretinoin and low-dose oral isotretinoin in rosacea. Ertl GA, Levine N, Kligman AM. Arch Dermatol 1994; 130:319.
  33. Systemic isotretinoin in the treatment of rosacea – doxycycline- and placebo-controlled, randomized clinical study. Gollnick H, Blume-Peytavi U, Szabó EL, et al.  J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8:505.
  34.  A Randomized-Controlled Trial of Oral Low-Dose Isotretinoin for Difficult-To-Treat Papulopustular Rosacea. Sbidian E, Vicaut É, Chidiack H, et al. J Invest Dermatol 2016; 136:1124.
  35. Action of isotretinoin in acne rosacea and gram-negative folliculitis. Plewig G, Nikolowski J, Wolff HH. J Am Acad Dermatol 1982; 6:766.
  36. Management of mild to moderate rhinophyma with a 1,450-nm diode laser: report of five patients. Apikian M, Goodman GJ, Roberts S Dermatol Surg 2007; 33:847.
  37. Rhinophyma treated with cryosurgery. Kempiak SJ, Lee PW, Pelle MT.Dermatol Surg 2009; 35:543.
  38. The ocular manifestations of rosacea. Tanzi EL, Weinberg JM.  Cutis 2001; 68:112.
  39. Ocular rosacea in childhood. Nazir SA, Murphy S, Siatkowski RM, et al. Am J Ophthalmol 2004; 137:138.
  40. Ocular rosacea. Current concepts and therapy. Kligman AM. Arch Dermatol 1997; 133:89.
  41. Efficacy of topical cyclosporine for the treatment of ocular rosacea. Schechter BA, Katz RS, Friedman LS. Adv Ther 2009; 26:651.