Kolagēna pielietojums medicīnā

Publicēts Autors:

 

Kopsavilkums

Āda ir lielākais cilvēka orgāns, un kolagēna veido līdz pat 75% no dermas sausnes svara un 20-30% dermas apjoma. Tomēr jāatceras, ka “tīra” kolagēna audos neeksistē, tās ir dažādas kolagēna polimerāzes, kas ir iestrādātas dermā, epidermas un asinsvadu membrānās. Kolagēna produktiem vienmēr bijusi svarīga loma cilvēka ķermeņa veselības uzturēšanā, īpaši vecāka gada gājuma pupulācijas vidū. Šajā rakstā ir apskatīta kolagēna terapija dažādos klīniskos pētījumos, tostarp ādas reģenerācijas, kaulu defektu, sarkopēnijas, brūču dzīšanas, zobu terapijas, gastroezofageālā refluksa, osteoartrīta un reimatoīdā artrīta gadījumos.

Ievads

Kolagēns (no grieķu val. κόλλα (kólla), nozīmē “līme”, un -γέν, -gēns “producējošs”) ir izplatītākais saistaudu olbaltumvielu komponents zīdītāju vidū, kas veido 25-35% no visa ķermeņa proteīna daudzuma. Tas sastāv no aminoskābēm (glicīns, prolīns, hidroksiprolīns), kas savienotas 3 fibrillās, veidojot kolagēna spirāli. Kolagēna saimi veido 28 strukturāli atšķirīgi kolagēna tipi, bet 90% no cilvēka kolagēna ir I tipa kolagēns. Pirmā tipa kolagēns pieaugušam cilvēkam lielākoties ir veido kolagēna fibrillas, kas atbild par saistaudu strukturālo veselumu.

Kolagēns tiek uzskatīts par vērtīgu biomateriālu. Savas zemās imunogenitātes un augstās biosaderības dēļ kolagēns ir plaši pētīts kā polimērs izmantošanai daudzās biomedicīnas precēs, piemēram, kosmētikas un farmācijas produktos. Kolagēnu izmanto kā drošu un efektīvu biomateriāls audu inženierijā, kā sastāvdaļa zobārstniecības kompozītmateriālos, ādas reģenerācijas veidnēs un bioloģiski noārdāmās matricās un tas tiek izmantots sirds un asinsvadu ķirurģijā, plastiskajā ķirurģijā, ortopēdijā, uroloģijā, neiroloģijā un oftalmoloģijā u.c. [1.]

  1. Attēls Kolagēna trīskāršā spirāle.

Kolagēnam ir savienojoša loma bioloģiskajās struktūrās. Tas ir visizplatītākais proteīns ekstracelulārajā matricā (ECM). ECM nodrošina šūnu adhēziju, migrāciju un regulē to metabolismu. Kolagēna šķiedras ECM veido slodzes izturīgu karkasu. Kolagēna proteīnam ir četri strukturālie līmeņi, primārā struktūra (aminoskābes triplets), sekundārā struktūra (α-ķēde), terciārā struktūra (trīskāršā spirāle) un ceturtdaļa struktūra (fibrilla). To trīskāršā spirālē veido trīs α ķēdes. Kolagēna α-ķēdes ir savītas viena ap otru, veidojot stingru un stabilu virves jeb fibrillas struktūru. Atkarībā no kolagēna α-ķēdes tiek izšķirti dažādi kolagēnu veidi. Vairāk nekā 90% no cilvēka organismā esošā kolagēna ir I tipa kolagēns, jo tas ir plaši izplatīts gandrīz visos saistaudos. 1. tabulā ir uzskaitīti biežāk sastopamie kolagēna veidi un to funkcijas audos. I tipa kolagēns ir galvenā zobu un kaulu kaļķa audu sastāvdaļa, un tas atrodas ādā, cīpslās, asinsvados, plaušās un sirdī. Tas var būt ligands receptoriem, piemēram, integrīniem, OSCAR, GPVI, G6b-B, DDR1 un nodrošina leikocītu receptoru kompleksa LAIR-1 signāla pārraidi. II tipa kolagēns ir bagātīga skrimšļa matricas molekula, un tā ir saistīta ar dažādu slimību attīstību, piemēram, skeleta displāzijām, reimatoīdo artrītu (RA) un osteoartrītu (OA) [3.].

III tipa kolagēns, kas sastāv tikai no vienas kolagēna α ķēdes, pieder pie fibrillāro kolagēnu grupas. Tas ir homotrimērs, kas sastāv no trim identiskām α1 (III) ķēdēm, kas viena ap otru ir apvītas trīskāršā spirālē. Tā ir svarīga asinsvadu un muskuļu audu veidojoša vienība. Kopā ar I tipa kolagēnu III tipa kolagēns atrodas ādā, saitēs, cīpslās, periodonta saitēs, asinsvadu sienās un sinoviālajās membrānās. III tipa kolagēns ir saistīts ar asinsvadu patoloģiju pie Ehlera Danlo sindroma (EDS). EDS ietver desmit veidus. EDS IV ir vissmagākais veids, ko izraisa mutācijas III tipa kolagēnam atbilstošā gēnā COL3A1. IV tipa kolagēns ir bazālās membrānas dominējošais kolagēns, kas veido bazālās membrānas struktūru. IV tipa kolagēna mutācijas var izraisīt hronisku nieru slimību, Alporta sindromu. V tipa kolagēns atrodas radzenes stromā, kaulu matricā un muskuļu, plaušu, aknu un placentas intersticiālajā matricā [20]. V tipa kolagēns darbojās kopā ar I tipa kolagēnu ādā un cīpslās, un ir pierādīts, ka V tipa kolagēna mutācijas ir klasiskās EDS pamatā [4.,5.].

Kolagēna avoti

Tehnoloģiski kolagēnu iegūst no dabīgiem dzīvnieku un augu avotiem vai no rekombinantām olbaltumvielu ražošanas sistēmām, izmantojot baktērijas, raugu, kukaiņus vai augus, zīdītāju šūnas. Ekstrakcijas process ietver ķīmisko hidrolīzi un fermentatīvo hidrolīzi. Hidrolizēts kolagēns ir peptīdu grupa, ko var iegūt, izmantojot dažādus procesus atkarībā no izejmateriāla izcelsmes. Hidrolizētam kolagēnam ir augstāka uzsūkšanās pakāpe salīdzinājumā ar dabīgo kolagēnu, un hidrolizētā kolagēna ekstrakcijas process no dažādiem avotiem ir vienkāršāks [5.].

Visizplatītākie dzīvnieku kolagēna avoti ir cilvēka kolagēns, liellopu, cūku un jūras organismi, piemēram, zivis. Neskatoties uz govju sūkļveida (spongiformā) encefalopātijas (GSE) risku, liellopi tiek plaši izmantoti kā izejviela kolagēna produktos. Ir pētīta imūnreakcija pret liellopu kolagēnu. Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 705 pacienti, kas tika ārstēti ar liellopu kolagēna implantu, tikai nelielai daļai pacientu bija konstatētas pārejošas šūnu un humorālās imūnreakcijas [6.]. Angiotenzīnu-I konvertējošajam enzīmam (AKE) ir galvenā loma asinsspiediena paaugstināšanā, un tāpēc efektīva AKE inhibīcija var samazināt asinsspiedienu. Liellopu kolagēns ir daudzsološs AKE inhibējošo peptīdu prekursors in silico un in vitro olbaltumvielu pārstrādes procesā. Cūku kolagēna peptīdus varētu izmantot osteoporozes ārstēšanai un profilaksei. Cūku kolagēna membrāna tika pārbaudīta in vitro un in vivo pētījumos, lai kontrolētu kaulu reģenerāciju. Rezultāts liecināja, ka cūku kolagēna membrānu izmantošana neizraisīja svešķermeņu atgrūšanās reakcijas un cūku kolagēna membrānas bija bioloģiski saderīgas ar cilvēka audiem. [7.]

Vistas želantīns ir piemērota alternatīva tiem, kas izgatavoti no zīdītājiem vai zivīm, un tiem ir daudz farmaceitisku un biomedicīnisku pielietojumu. I tipa kolagēnu var iegūt arī no aitas cīpslas, lai izgatavotu platformu audu inženierijas vajadzībām. Tika pētīta kolagēna fermentatīvā hidrolīze no aitādām dažādos hidrolīzes laikos. Tika pētīta kazas cīpslas kolagēna in vivo pielietošana, izolēšana un raksturojums peles brūcē. Rezultāti uzrāda, ka kazas cīpslu kolagēna fizikāli ķīmiskās īpašības ir salīdzināmas ar teļa ādas kolagēnu, un tas bija ievērojami labāks citoloģiski saderīgāks materiāls nekā liellopu izcelsmes kolagēns. [8.]

Govju un cūku ādas un kauli ir galvenie kolagēna avoti. Jūras kolagēnu uzskata kā labu alternatīvu gadījumos, ja reliģisko apsvērumu dēļ dažādas populācijas nelieto cūku un liellopu kolagēna produktus. Zīdītāju kolagēnam ir augstāka termiskā stabilitāte nekā zivju kolagēniem. Termiskā stabilitāte ir saistīta ar ķermeņa temperatūru un dabisko dzīves vidi. Jūras kolagēnu zemā termiskā stabilitāte ierobežo tā pielietojumu. Jūras kolagēnam ir zemāka mehāniskā izturība nekā liellopu kolagēnam. Neskatoties uz dažiem ierobežojumiem, jūras kolagēns ir pievilcīgs risinājums produktu izstrādātājiem, jo ​​jūras kolagēna avots ir lēts un nerada GSE risku. Pēdējo 20 gadu laikā ir atklātas vairāk nekā 175 ķīmiskas vienības un 28 jūras dabas produkti. Jūras organismi, kā arī to atkritumi ir labi kolagēna avoti ar daudziem lietojumiem.

I, II un III tipa kolagēni tiek plaši izmantoti uztura bagātinātājos. I tipa kolagēns galvenokārt atrodams jūras kolagēnā. II tipa kolagēns tiek iegūts no vistas un liellopu kolagēna. I un III tipa kolagēna maisījumu iegūst no cūku un liellopu kolagēna.

Daudzos pētījumos tika apspriesta kolagēna zemā imunogenitāte. Cūku un liellopu I tipa kolagēna zemā imunogenitāte tika pārbaudīta in vitro datiem, un to piemērotība tika pārbaudīta uz dažādām audu inženierijas platformām. Tika pētīta arī divu kolagēna mikro/nanošķiedru materiālu – kolagēna nanošķiedras un elektrovērpta kolagēna nanošķiedras – bioloģiskā savietojamība un imunogenitāte, kas bija izgatavotas no tilapijas ādas kolagēna. Pētījums uzrādīja labu biosaderību un zemu imunogenitāti uz abiem kolagēna nanošķiedras materiāliem uz citotoksicitātes, hemolīzes, ādas sensibilizācijas, akūtas sistēmiskas toksicitātes, peļu imunizācijas un limfocītu proliferācijas testiem.[9.]

Kolagēna terapeitiskā efektivitāte dažādās medicīnas nozarēs

1. Dermatoloģija: ādas reģenerācija

Ādas dermas slāni pieaugušam cilvēkam 90% veido I tipa kolagēns un 10–15% III tipa kolagēns. Kvantitatīvās un strukturālās izmaiņas kolagēna šķiedrās, kas noved pie ādas dermas slāņa blīvuma samazināšanās ir galvenās izmaiņas, kas ir konstatētas novecojošā ādā. Ir publicēti vairāki pētījumi, ka dažādas izcelsmes kolagēna uztura bagātinātāji, spēj uzlabot ādas kvalitāti un modulēt ādas novecošanos. Pateicoties augstai bioloģiskajai saderībai ar cilvēka ķermeni, I tipa kolagēns ir plaši izmantots kosmētikas ražošanā. Ir pieaugusi dzeramā kolagēna uztura bagātinātāju popularitāte. Tika pētīta dzeramā kolagēna uztura bagātinātāju ietekme uz ādas mitrināšanu un dermas kolagēna produkciju. Tika veikts randomizēts, placebo kontrolēts, akls pētījums, kurā piedalījās 72 veselas sievietes vecumā virs 35 gadiem, lai pārbaudītu dzeramā kolagēna produkta iedarbību. Puse no pētījumā iesaistītajām sievietēm (n = 36) saņēma kolagēna uztura bagātināju, kas sastāvēja no 2,5 g kolagēna peptīdiem, biotīna, C vitamīna, acerola ekstrakta, cinka un dabīgā E vitamīna kompleksa maisījuma 12 nedēļas. Otra puse pētījumā iesaistīto subjektu saņēma placebo. Testa produkts ievērojami uzlaboja ādas mitrināšanu, raupjumu, elastību un dermas blīvumu pētītajā grupā, salīdzinot ar kontroles grupu [10.].

Kims izstrādāja randomizētu, dubultmaskētu, placebo kontrolētu pētījumu, lai novērtētu zemas molekulmasas kolagēna peptīda ar pievienotu tripeptīdu (Gly-X-Y) vai novērtētu šo piedevu efektivitāti cilvēka ādas kvalitātes uzlabošanā (tika vērtēts ādas mitruma līmenis, grumbiņu dziļums un ādas elastības pakāpe). Salīdzinot ar placebo grupu, kolagēna grupā bija augstākas ādas hidratācijas vērtības pēc 6 nedēļām un 12 nedēļām, un divi no trim ādas elastības parametriem kolagēna grupā bija ievērojami augstāki pēc 12 nedēļām. Turklāt pētījuma periodā nevienam no subjektiem nebija attīstījušās blaknes. Šie rezultāti uzrāda, ka zemas molekulāras masas kolagēna peptīdi var tikt pielietota kā efektīva pārtikas piedeva, lai uzlabotu cilvēka ādas stāvokli [11.]

Dzeramais jūras kolagēns arī tiek izmantots ādas veselības uzturēšanai. Evans veica randomizētu, placebo kontrolētu, aklu pētījumu, lai novērtētu hidrolizēta jūras kolagēna efektivitāti uz ādas veselību sievietēm vecumā no 45 līdz 60 gadiem. Rezultāti liecina, ka no zivīm iegūta hidrolizēta kolagēna izmantošana varētu uzlabot ādas veselību gados vecākā populācijā [12.].

Aserins (Asserin) publicēja pētījumu par perorālā kolagēna peptīdu ietekmi uz ādas mitruma līmeni. Rezultāti liecināja, ka kolagēna peptīdu papildus suplemenentācija mazina ādas sausumu pēc 12 nedēļu suplementu lietošanas. [13.] Tanaka publicēja pētījumu kurā vērtēja kolagēna peptīdu suplementācijas ietekmi uz ādas fotobojājumu, ko izraisījuši UVB stari. Kolagēna peptīda uzņemšana nomāca UVB izraisītu epidermas ādas hiperplāziju, uzlaboja audu hidratāciju un samazināja I tipa kolagēna noārdīšanās intensitāti. Šie rezultāti liecināja, ka kolagēna peptīdi var mazināt UVB izraisītus ādas bojājumus. [14.]

2. Traumatoloģija: kaulu defektu slēgšana

Audu inženierija ir biomedicīnas disciplīna, kas var aizstāt bojātus audus ar dabīgām vai sintētiskām audu imitācijām. Tās mērķis ir izstrādāt bioloģiski saderīgus audu implantus, lai aizstātu, atjaunotu vai atjaunotu bojātos audus. Audu platformas, šūnas un augšanu stimulējošie signāli ir svarīgas inženierijas audu sastāvdaļas.

Novecošanās izraisa visu organisma audu funkcijas spēju mazināšanos. Muskuļu vai kaulu masas zudums noved pie sarkopēnijas, osteopēnijas un visbeidzot pie osteoporozes, kas pieaugot vecumam rada patoloģisku lūzumu risku un ir nopietna sabiedrības veselības problēma gados vecāku cilvēku vidū.

Kauls sastāv no minerālās fāzes (kalcija fosfāts) un organiskās fāzes (kolagēna). Kaulaudu inženierijas izaicinājums ir izveidot audu platformas ar labām bioloģiskajām un biomehāniskajām īpašībām. Bioinžinierijā izmantotās platformas var veicināt pareizu kaulaudu atjaunošanos pēc patoloģiskiem lūzumiem gados vecākiem pacientiem. Šo audu platformu arhitektūra ir ļoti svarīga kaulu reģenerācijai, un acelulārajiem materiāliem vajadzētu nodrošināt pareizu saimniekšūnu kolonizāciju, lai veicinātu pilnvērtīgu kaulu reģenerāciju.

Liels izaicinājums klīniskajā ortopēdijā ir lielu segmentālo kaulu defektu atjaunošana.

Kolagēna zemā mehāniskā izturība ierobežo tā plašāku pielietojumu kaulu reģenerācijas jomā sevišķi lielu kaulu defektu aizvietošanā. Iespējams kombinējot dažādus bioloģiskos materiālus, var ievērojami uzlabot kolagēna matricas strukturālo stabilitāti, osteoindukciju un osteogēnās īpašības, bet tam ir nepieciešami tālāki pētījumi.

3. Traumatoloģija: sarkopēnija

Termins sarkopēnija pirmo reizi tika ieviests, lai apzīmētu vecāka gada gājuma cilvēku muskuļu izsīkumu. 2010. gadā sarkopēnijas definīcija tika mainīta un tā apzīmē samazinātu muskuļu masu ar zemu muskuļu funkciju. Pacientam var tikt diagnosticēta sarkopēnija, ja tiek konstatēts samazināts gaitas ātrums un faktiskā muskuļu masa ir vismaz divas samazināta standarta. Tiek izdalīta ar vecumu saistīta sarkopēnija (primārā sarkopēnija) un ar slimību saistīta sarkopēnija (sekundārā sarkopēnija).

Ar vecumu saistītās sarkopēnijas cēloņi ir:

  • sistēmisks iekaisums,
  • muskuļu inervējošo motoro vienību zudums,
  • anabolisko hormonu izsīkums
  • un oksidatīvais stress.

Savlaicīga diagnostika un dzīvesveida korekcija spēj uzlabot sarkopēnijas pacientu dzīves kvalitātes prognozi. Dzīvesveida korekcijas sevī ietver galvenokārt fiziskos vingrinājumus un papildus uztura bagātinātājus. Uztura bagātinātājos kolagēna piedevas ir efektīvas, lai uzlabotu mazinātu sarkopēnijas smaguma pakāpi.

Tika pētīta kolagēna peptīdu suplementācijas ietekme pēc treniņa, salīdzinot ar placebo, uz muskuļu masu un muskuļu darbību pēc pretestības treniņa gados vecākiem sarkopēnijas pacientiem [15]. Papildus suplementācija var palielināt muskuļu proteīnu sintēzes ātrumu pēc treniņa un samazināt muskuļu proteīna noārdīšanos pēc slodzes. Kopumā pētījumā piedalījās 53 vīrieši, kuru vidējais vecums bija 72,2 gadi. Rezultāti parādīja, ka 60 minūšu pretestības vingrinājumi, trīs reizes nedēļā, var ievērojami palielināt muskuļu masu, spēku un motora kontroli sarkopēnijas pacientiem. Turklāt pētījums parādīja, ka spēka vingrinājumu kopā kolagēna peptīdu papildus suplementāciju ievērojami uzlaboja muskuļu spēku, kā arī ievērojami palielināja muskuļu masu un samazināja tauku masu, salīdzinot ar placebo grupu.[16.]

4. Traumatoloģija: audu dzīšana

Dažāda veida brūces, piemēram, čūlas un apdegumi, var nopietni ietekmēt pacientu dzīves kvalitāti, īpaši hroniskas brūces, kas ietver izgulējumus, diabētisko pēdu, trofiskās čūlas un tml. Hroniskas brūces grūti padodas konvenciālai terapijai pārmērīgas un ilgstošas ​​iekaisuma reakcijas dēļ: hroniskā brūcē ir paaugstināta proteāzes aktivitāte, kas veido irdenus saistaudus, kas slikti padodas dzīšanai. Tādēļ tiek patstāvīgi izstrādātas uzlabotas hronisku brūču terapijas. Kolagēns ir viens no biomateriāliem ko plaši pielieto hronisku brūču terapijā.

Kolagēns ir izmantots brūču kopšanai kā brūču pārsiešanas materiāls jau izsenis. Senie ēģiptieši un grieķi izmantoja medu, zīdu un pūkas kā materiālu brūču ārstēšanā. Līdz divdesmitā gadsimta beigām bija maz kas mainījies, līdz tika atklāti polimēru pārsēji, lai veicinātu brūču epitelizāciju. Tika pierādīts, ka kolagēna hidrogēla mitrais brūču pārsējs veicina hronisku brūču dzīšanu. Kolagēna pārsējus parasti izgatavo no liellopu, putnu vai cūku kolagēna. Nīlas tilapija ir viena no populārākajām zivīm Ķīnā, un no tilapijas ādas ražo kolagēna hidrogēlus, ko efektīvi izmanto kā brūču pārsējus otrās pakāpes apdegumu ārstēšanai.[17.]

Dzeramā kolagēna papildus lietošana uztura bagātinātājos varētu būt arī efektīva stratēģija brūču dzīšanas veicināšanai. Pētījumā tika novēroti pozitīvi efekti no Jellyfish-Rhopilema esculentum medūzām iegūto kolagēna peptīdu lietošanas uz hronisku brūču dzīšanas ātrumu. Specifisku bioaktīvo kolagēna peptīdu perorāla lietošana arī ir pierādījusi pozitīvu ietekmi uz brūču dzīšanu. Pētījums parādīja, ka pacientiem, kuri tika ārstēti ar bioaktīviem kolagēna peptīdiem – prolilhidroksiprolīni (Pro-Hyp), ir labāki dzīšanas rādītāji salīdzinājumā ar placebo grupām.[18.]

5. Stomatoloģija: periodontīts un smaganu atkāpšanās

Periodontīts (no latīņu: peri — ‘apkārt’, odontos — ‘zobs’) ir infekcijas slimība — zoba saknes un apkārtējo audu (periodonta) iekaisums. Periodonts ir saistaudi, kas apklāj zoba sakni un notur zobu kaulā (zoba alveolā). Ja periodontīts netiek savlaicīgi ārstēts, tas noved pie zoba zaudēšanas.

Dažādu biomateriālu izmantošana periodonta reģenerācijā ir ilgstoši pētīta. Vairākas periodonta slimības ārstēšanas iespējas ietver mehānisku kariozā dobuma drenāžu, bioloģiski aktīvus reģeneratīvo materiālu implantāciju, autologā kaula implantāciju, barjermembrānu vadītu audu reģenerāciju [19.]. Tika pierādīts, ka barjeru membrānu un biomateriālu kombinācija ir efektīvāka nekā tikai kariozā dobuma drenāža. Kolagēns no cilvēka vai dzīvnieku audiem tika plaši izmantots kā dabiskas resorbējamas barjeras membrānas, un kolagēna membrānu rezorbcija bija atkarīga no materiāla avota (liellopu, cūku, cilvēku). Tizoni publicēja klīnisko gadījumu, kā zobs tika saglabāts, izmantojot periodonta reģenerācijas operāciju. Izmantojot divas zirgu kolagēna membrānas, kas saistītas ar zirgu kaula transplantātu, tika panākta periodonta reģenerācija. Šis klīniskais gadījums parāda, ka kolagēna membrānu izmantošana var uzlabot kaulu atjaunošanos defekta vietā. Turklāt šī implanta platforma tika izveidota, elektrovērpjot pamata poli-pien-ko-glikolskābes un polikaprolaktona matricu, kam sekoja sudraba nanodaļiņu impregnēšana, tad to pārklāja ar polidopamīnu un pēc tam ar 1 tipa kolagēnu [20.].

Smaganu atkāpšanās ir process, kurā smaganu audu mala, kas ieskauj zobus, atvelkas, atsedzot saknes virsmu – rezultātā zobs vizuāli kļūst garāks. Kad notiek smaganu atkāpšanās, starp zobiem un smaganu līniju veidojas “kabatas” jeb spraugas, kas atvieglo slimību izraisošo baktēriju savairošanos un uzkrāšanos. Ja to neārstē, zobi un to saknes var tikt nopietni bojātas, galu galā novedot pie zoba zaudēšanas. Smaganu atkāpšanās terapijā veiksmīgi pielieto kolagēna biomateriālu umavas.

Turklāt pati zoba izraušana var izraisīt pēc operācijas komplikācijas, un tāpēc ir svarīgi vadīt pēc ekstrakcijas dzīšanu. Rekombinantie cilvēka kaulu morfogēnie proteīni kopā ar absorbējamu kolagēna sūkli kā nesēju tiek veiksmīgi izmantoti audu saglabāšanas procedūrās pēc zoba ekstrakcijas. Trešā molāra zoba ekstrakcija ir visizplatītākā mutes dobuma operācija, kas dažkārt ir saistīta ar komplikācijām. Retrospektīvā pētījumā tika novērtēts pēc operācijas komplikāciju biežums, lietojot absorbējamu I tipa kolagēna sūkli trešajā molārā ekstrakcijas ligzdā. Kopumā 2697 pacientiem tika ekstrahēti 3869 trešie molāri, un ekstrakcijas ligzdas tika pildītas ar I tipa kolagēna sūkļiem. Rezultāts parādīja, ka tas var palīdzēt mazināt sāpes, samazināt mutes atvēršanas ierobežojumu biežumu un palielināt mineralizācijas koeficientu ekstrakcijas ligzdas vietā. [21.] Turklāt perspektīvā novērošanas (nekontrolētā) klīniskajā pētījumā 15 pacientiem tika veikta keratinizētu audu rekonstrukcija ap zobu implantiem ar cūku kolagēna matricu. Pēc 6 mēnešu un 1, 4 un 5 gadu novērtējuma tika pierādīts, ka cūku kolagēna matricai ir laba efektivitāte keratinizēto audu palielināšanā. Rezultāti liecina, ka cūku kolagēna matricas integrācija var būt labs pamats keratinizētas gļotādas atjaunošanai, nodrošinot labi vadītu dzīšanu.[23.]

6. Reimatoloģija: osteoartrīts

Osteoartrīts (OA) ir viena no visbiežāk sastopamajām locītavu slimībām, ko izraisa locītavu skrimšļa un pamatā esošā kaula noārdīšanās, un tas ir biežs invaliditātes cēlonis. II tipa kolagēns ir galvenā skrimšļa audu sastāvdaļa, un to var izmantot OA ārstēšanai. Randomizētā kontrolētā pētījumā ar 39 pacientiem, kuriem diagnosticēta ceļa locītavas OA, pēc nejaušības principa bija iedalīti 2 grupās: viena grupa tika ārstēta ar acetaminofēnu (n = 19) un otra tika ārstēta ar acetaminofēnu un II tipa kolagēnu (n = 20) 3 mēnešus. Rezultāts parādīja, ka terapija II tipa kolagēna ar acetaminofēnu bija efektīvāka, par monoterapiju ar acetaminofēnu.[24.]

Nedenaturēts II tipa kolagēns (UC-II) ir uztura bagātinātājs, kas iegūts no vistas krūtiņas skrimšļiem. Tika veikts multicentisks, dubultakls, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, lai salīdzinātu UC-II ar placebo un ar glikozamīna hidrohlorīdu un hondroitīna sulfātu (GC). 180. dienā UC-II grupa uzrādīja būtisku samazinājumu kopējā Rietumu Ontario Makmaister Universitātes Osteoartrīta indeksa rādītājā, salīdzinot ar placebo un GC.[25.]

Kolagēna peptīdi (KP) tiek izmantoti kā uztura līdzekļu sastāvā. Isaks pētīja KP ietekmi uz OA locītavu skrimšļiem, izmantojot žurku eksperimentālo OA modeli, izvērtējot biomarķieru līmeni serumā, histopatoloģiskās izmaiņas, II tipa kolagēnu, matricas metaloproteināzes imūnhistoķīmisko krāsojumu [26.]. Novērojumi liecināja, ka CP var iedarboties uz OA hondroprotektīvu, kavējot matricas metaloproteināzes-13 ekspresiju un II tipa kolagēna deģenerāciju. Publicēts ziņojums, ka 1. tipa hidrolizēta kolagēna (hCol1) perorāla lietošana var mazināt sāpes cilvēkam OA gadījumā. Baltoties uz to Dārs (Dar) veica pētījumu, kurā per os novēroja hCol1 ietekmi pēctraumatiskas OA peles modelī. Rezultāti liecināja, ka hCol1 bija pretiekaisuma un hondroprotektīvs efekts posttraumatiskā OA gadījumā.[27.]

OA skrimšļos deģeneratīvos hondrocītos novēro hipertrofisku diferenciāciju. II tipa kolagēns ir svarīga signālmolekula, kas var regulēt hondrocītu proliferāciju, diferenciāciju un vielmaiņu. II tipa kolagēna samazināšanās var izraisīt hondrocītu hipertrofiju OA skrimšļos. Peļu modelī konstatēts, ka II tipa kolagēna zudums veicina hondrocītu hipertrofiju, izmantojot kaulu morfogenētiskā proteīna (BMP)-SMAD1 ceļu. Šis rezultāts atklāja II tipa kolagēna hondrocītu hipertrofijas inhibīcijas mehānismus un liecināja, ka II tipa kolagēna degradācija var ierosināt un veicināt OA progresēšanu. Krovlejs (Crowley) novērtēja UC-II efektivitāti un drošību, salīdzinot ar glikozamīna un hondroitīna (G + C) kombināciju ceļa OA ārstēšanā. Pēc 90 dienām UC-II terapija samazināja indeksa punktu skaitu par 20%, salīdzinot ar 6% G + C terapijas grupā. UC-II grupā ievērojami pieauga ikdienas aktivitātes. [28.]

Kolagēns ir daudzsološs terapeitisks instruments OA gadījumā starp dažādām terapeitiskajām iespējām, pateicoties drošības profilam un klīniski pierādītai darbībai. Ir pieejami 2 kolagēna veidi- kolagēna hidrolizāti un dabiskie kolagēni, un abu veidu kolagēna uztura līdzekļi efektīvi samazina OA sāpes dzīvnieku modeļos un cilvēku klīniskajos pētījumos.

7. Reimatoloģija: Reimatoīdais artrīts

Reimatoīdais artrīts ir hroniska, autoimūna saslimšana, kas ierobežo pacienta dzīves kvalitāti un noved pie invaliditātes, galvenokārt skarot locītavas. RA izraisa skrimšļa un kaulu eroziju, bojājot fibrovaskulāros audos. Sākotnējie pētījumi liecina, ka no skrimšļa iegūta II tipa kolagēna papildus suplimentācia ir efektīva un droša pacientiem ar RA. Randomizētā pētījumā 274 pacientiem ar aktīvu RA 24 nedēļas uzņēma papildus dažādas devas II tipa kolagēna uztura bagātinātāju, šo pētījumu grupu salīdzināja ar placebo [29.]. Lietojot mazāko pārbaudīto devu, kolagēna terapijas grupā tika novērota pozitīva ietekme, un terapeitiskajam līdzeklim nebija blakusparādību.

Tika veikts 24 nedēļas ilgs randomizēts metotreksāta kontrolēts pētījums, lai novērtētu II tipa cāļu kolagēna (CKII) drošību un efektivitāti RA ārstēšanā [28.]. II tipa vistas kolagēns ir proteīns, kas iegūts no vistas krūtiņas skrimšļiem. Tam ir potenciāls ārstēt autoimūnas slimības, inducējot orālo toleranci. Randomizētā pētījumā piedalījās 503 pacienti ar AR, kas bija iedalīti divās grupās. Rezultāts parādīja, ka CCII bija efektīvs un drošs līdzeklis RA ārstēšanā. Turklāt terapeitisko DNS vakcīnu izstrāde varētu sniegt jaunas daudzsološas stratēģijas RA ārstēšanai [128]. Tika izstrādāta jauna terapeitiska DNS vakcīna, kas kodē CCII (pcDNACCOL2A1), un viena pcDNA-CCOL2A1 vakcīnas injekcija varēja izraisīt spēcīgu imūno toleranci pret eksperimentālo AR žurkas modeli [30]. Rezultātā šai vakcīnai var būt terapeitisks pielietojums RA ārstēšanā, un tā šķiet tikpat efektīva kā pašreizējā metotreksāta “zelta standarta” ārstēšana. Tika pētīta pcDNA-CCOL2A1 vakcīnas imunogenitāte un drošība Wistar žurkām [14]. Rezultāti parādīja, ka, lietojot maksimālo devu 3 mg/kg, pcDNA-CCOL2A1 vakcīna bija labi panesama un droša.[30.]

7. Gastroenteroloģija: gastroezofageālais reflukss

Gastroezofageālais reflukss (GERS) jeb skābes atviļņa slimība rodas, ja kuņģa skābais saturs nokļūst barības vadā. GERS ir saistīts ar barības vada vēža attīstības risku nākotnē un nelabvēlīgi ietekmē pacienta dzīves kvalitāti. Lai identificētu ar GERS asociētos gēnus, tika pārbaudītas četras atsevišķas pacientu grupas, izmantojot gēnu asociācijas un olbaltumvielu līmeņa analīzes . Tika konstatēts, ka III tipa alfa -1 kolagēna gēnam ir asociācija ar GERS un hiatālas trūces attīstību. Tādēļ hiatālas trūces gadījumā GERS simptomātika var tikt konstatēta pat līdz 94%. Diemens histoloģiskajos pētījumos uzskatāmi pierādīja, ka frenoezofageālo saišu sastāvā pacientiem ar GERS un hiatālo trūci mazāk kopējā I un III tipa kolagēna nekā to kontroles frenoezofageālās saitēs līķu materiālos [31.]. Tādēļ metodes kā endoskopiski veicamas kolagēna injekcijas ir daudzsološa terapeitiskā izvēle nākotnē GERS ārstēšanā. Kompozītmateriāls, kas sastāv no apaļām un gludām polimetilmetakrilāta (PMMA) mikrosfērām, kas izšķīdinātas kolagēna “nesējā”, ko sauc par kolagēna/PMMA implantu (G125). G125 ir daudzsološa mazinvazīva implantējama metode endoskopiskai GERS ārstēšanai, jo ir pierādīta audu bioloģiskā saderība un noturība. G125 implantācija var panākt pastāvīgu un zem gļotādas apakšējā barības vada sfinktera mīksto audu palielināšanos. Liellopu kolagēna nesējmateriāls var novērst mikrosfēru migrāciju audu remodelācijas fāzē mēnesi pēc veiktās injekcijas. Tāpēc kolagēna platformām bija svarīga loma implanta injekcijas metodē GERS ārstēšanā.[32.]

8. Kolagēns un COVID-19 infekcija

Papildus iepriekš minētajām slimībām kolagēns var būt saistīts ar Covid-19 terapiju. Covid-19 infekcija ir bīstama gados vecāku cilvēku grupās un pacientu grupas ar dažām hroniskām slimībām, piemēram, diabētu, sirds un asinsvadu slimībām, hipertensiju un ļaundabīgiem audzējiem. Ir pieejami klīnisko gadījumu apraksti un ziņojumi par gastroezofageālā refluksa (GERS) slimības saistību arī ar COVID-19. Protonu sūkņa inhibitori (PSI) ir medikamentu grupa, ko izmanto, lai mazinātu GERS simptomus. Pierādījumi liecina, ka PSI lietošana bija saistīta ar Covid-19 infekcijas risku [33.,34.]. Indivīdiem, kuri lietoja PSI divas reizes dienā, bija lielāks risks saslimt ar Covid-19, salīdzinot ar tiem, kas lietoja mazākas PSI devas vienu reizi dienā. Laringofaringeālās refluksa slimības (LFRS) ir biežāk sastopamas nekā bija uzskatīts pirms tam vispārējā populācijā. Turklāt COVID-19 bojā augšējo barības vada sfinkteru un pastiprina refluksu. Retrospektīvs pētījums ar 95 hospitalizētiem pacientiem ar COVID-19 tika secināts, ka pacienti ar laringofaringeālo refluksa slimību (LFRS) bija saistīti ar sliktākiem klīniskajiem rezultātiem [36.]. Pētījumā arī secināja, ka COVID-19 izraisa augšējo barības vada sfinkteru bojājumus un saasina refluksu. Balstoties uz šiem pētījumiem var secināt, ka GERS un LFRS var izraisīt sliktākus Covid-19 iznākumus un bieži lietotās GERS medikamenti kā PPI var nebūt piemēroti lietošanai Covid-19 pacientiem. [35.] Savukārt kolagēna uztura bagātinātājiem ir pozitīva ietekme GERS simptomu mazināšanā. Kolagēna uztura piedevas ir pierādījuši savu drošības profilu un tām ir mazāk blakusparādību nekā citiem GERS medikamentiem. Rezultātā kolagēna piedevas varētu būt laba izvēle lietošanai Covid-19 pacientiem ar GERS vai LFRS, bet šī hipotēze prasa vairāk pētījumus.

Secinājumi

Kolagēns ir izplatītākais saistaudu olbaltumvielu komponents zīdītāju vidū, kas veido 25-35% no visa ķermeņa proteīna daudzuma un kam ir daudz funkciju. Kolagēna zudums vai to defektu uzkrāšanās var paātrināt novecošanos procesus ādā un citās orgānu sistēmās. Daudzos klīniskos pētījumos kolagēna produkti ir pierādījušas efektivitāti ādas hidratācijas, ādas elastības uzlabošanā, kā arī dažādu citu slimību simptomu kā piemēram, GERS simptomātikas, OA un RA sāpju sindroma mazināšanā. Kolagēns ir vērtīgs biomateriāls, ko izmanto dažādās medicīnas nozarēs. Turklāt savas zemās imunogenitātes un augstās biosaderības dēļ kolagēns ir plaši pētīts kā polimērs izmantošanai daudzās biomedicīnas precēs, piemēram, kosmētikas un farmācijas produktos. Kolagēna papildus iekšķīga uzņemšana ir pierādījusi sevi kā drošu, tā neizraisa nopietnas blakusparādības, tādēļ kolagēna uztura bagātinātāju terapija ir apsverama lietot sevišķi gados vecākiem indivīdiem.

Izmantotā literatūra

  1. Sionkowska A., Adamiak K., Musiał K., Gadomska M. Collagen Based Materials in Cosmetic Applications: A Review. Materials. 2020;13:2417. doi: 10.3390/ma13194217.
  2. De Almagro M.C. The Use of Collagen Hydrolysates and Native Collagen in Osteoarthritis. Am. J. Biomed. Sci. Res. 2020;6:530–532. doi: 10.34297/AJBSR.2020.07.001217.
  3. Gudmann N., Karsdal M.  Biochemistry of Collagens, Laminins and Elastin. Academic Press; Cambridge, MA, USA: 2016.
  4. Nuytinck L., Freund M., Lagae L., Pierard G.E., Hermanns-Le T., De Paepe A. Classical Ehlers-Danlos syndrome caused by a mutation in type I collagen. Am. J. Hum. Genet. 2000;66:1398–1402. doi: 10.1086/302859.
  5. He L.R., Theato P. Collagen and collagen mimetic peptide conjugates in polymer science. Eur. Polym. J. 2013;49:2986–2997. doi: 10.1016/j.eurpolymj.2013.05.033.
  6. Charriere G., Bejot M., Schnitzler L., Ville G., patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1989;21:1203–1208. doi: 10.1016/S0190-9622(89)70330-3.
  7. Zhang Y., Olsen K., Grossi A., Otte J. Effect of pretreatment on enzymatic hydrolysis of bovine collagen and formation of ACE-inhibitory peptides. Food Chem. 2013;141:2343–2354. doi: 10.1016/j.foodchem.2013.05.058.
  8. Banerjee I., Mishra D., Das T., Maiti S., Maiti T.K. Caprine (Goat) collagen: A potential biomaterial for skin tissue engineering. J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2012;23:355–373. doi: 10.1163/092050610X551943.
  9. Hartmann D.J. Reactions to a bovine collagen implant: Clinical and immunologic study in 705
  10. Li D., Gao Y., Wang Y., Yang X., He C., Zhu M., Zhang S., Mo X. Evaluation of biocompatibility and immunogenicity of micro/nanofiber materials based on tilapia skin collagen. J. Biomater. Appl. 2019;33:1118–1127. doi: 10.1177/0885328218820180.
  11. Bolke L., Schlippe G., Gerss J., Voss W. A Collagen Supplement Improves Skin Hydration, Elasticity, Roughness, and Density: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Blind Study. Nutrients. 2019;11:2494. doi: 10.3390/nu11102494.
  12. Kim D.U., Chung H.C., Choi J., Sakai Y., Lee B.Y. Oral Intake of Low-Molecular-Weight Collagen Peptide Improves Hydration, Elasticity, and Wrinkling in Human Skin: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Nutrients. 2018;10:826. doi: 10.3390/nu10070826.
  13. Asserin J., Lati E., Shioya T., Prawitt J. The effect of oral collagen peptide supplementation on skin moisture and the dermal collagen network: Evidence from an ex vivo model and randomized, placebo-controlled clinical trials. J. Cosmet. Dermatol. 2015;14:291–301. doi: 10.1111/jocd.12174.
  14. Tanaka M., Koyama Y., Nomura Y. Effects of collagen peptide ingestion on UV-B-induced skin damage. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2009;73:930–932. doi: 10.1271/bbb.80649.
  15. Bauer J., Morley J.E., Schols A., Ferrucci L., Cruz-Jentoft A.J., Dent E., Baracos V.E., Crawford J.A., Doehner W., Heymsfield S.B., et al. Sarcopenia: A Time for Action. An SCWD Position Paper. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019;10:956–961. doi: 10.1002/jcsm.12483.
  16. Centner C., Zdzieblik D., Roberts L., Gollhofer A., Konig D. Effects of Blood Flow Restriction Training with Protein Supplementation on Muscle Mass And Strength in Older Men. J. Sports Sci. Med. 2019;18:471–478.
  17.  Ge B., Wang H., Li J., Liu H., Yin Y., Zhang N., Qin S. Comprehensive Assessment of Nile Tilapia Skin (Oreochromis niloticus) Collagen Hydrogels for Wound Dressings. Mar. Drugs. 2020;18:178. doi: 10.3390/md18040178
  18. Sato K., Asai T.T., Jimi S. Collagen-Derived Di-Peptide, Prolylhydroxyproline (Pro-Hyp): A New Low Molecular Weight Growth-Initiating Factor for Specific Fibroblasts Associated With Wound Healing. Front. Cell Dev. Biol. 2020;8:548975. doi: 10.3389/fcell.2020.548975.
  19. Ausenda F., Rasperini G., Acunzo R., Gorbunkova A., Pagni G. New Perspectives in the Use of Biomaterials for Periodontal Regeneration. Materials. 2019;12:2197. doi: 10.3390/ma12132197.
  20. Tizzoni R., Tizzoni M.J. How do GTR and GBR Differ? A periodontitis case treated using an equine-derived, enzyme-deantigenic, collagen-preserving bone graft, and collagen membranes. J. Contemp. Dent. Pract. 2019;20:639–644. doi: 10.5005/jp-journals-10024-2571.
  21. Tsai S.J., Chen M.H., Lin H.Y., Lin C.P., Chang H.H. Pure type-1 collagen application to third molar extraction socket reduces postoperative pain score and duration and promotes socket bone healing. J. Formos. Med. Assoc. 2019;118:481–487. doi: 10.1016/j.jfma.2018.08.003.
  22. Maiorana C., Pivetti L., Signorino F., Grossi G.B., Herford A.S., Beretta M. The efficacy of a porcine collagen matrix in keratinized tissue augmentation: A 5-year follow-up study. Int. J. Implant. Dent. 2018;4:1. doi: 10.1186/s40729-017-0113-3.
  23. Bakilan F., Armagan O., Ozgen M., Tascioglu F., Bolluk O., Alatas O. Effects of Native Type II Collagen Treatment on Knee Osteoarthritis: A Randomized Controlled Trial. Eurasian J. Med. 2016;48:95–101. doi: 10.5152/eurasianjmed.2015.15030.
  24.  Lugo J.P., Saiyed Z.M., Lane N.E. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: A multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutr. J. 2016;15:14. doi: 10.1186/s12937-016-0130-8.
  25. Isaka S., Someya A., Nakamura S., Naito K., Nozawa M., Inoue N., Sugihara F., Nagaoka I., Kaneko K. Evaluation of the effect of oral administration of collagen peptides on an experimental rat osteoarthritis model. Exp. Ther. Med. 2017;13:2699–2706. doi: 10.3892/etm.2017.4310.
  26. Dar Q.A., Schott E.M., Catheline S.E., Maynard R.D., Liu Z.Y., Kamal F., Farnsworth C.W., Ketz J.P., Mooney R.A., Hilton M.J., et al. Daily oral consumption of hydrolyzed type 1 collagen is chondroprotective and anti-inflammatory in murine posttraumatic osteoarthritis. PLoS ONE. 2017;12:e0174705. doi: 10.1371/journal.pone.0174705.
  27. Crowley D.C., Lau F.C., Sharma P., Evans M., Guthrie N., Bagchi M., Bagchi D., Dey D.K., Raychaudhuri S.P. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: A clinical trial. Int. J. Med. Sci. 2009;6:312–321. doi: 10.7150/ijms.6.312.
  28. Wei W., Zhang L.L., Xu J.H., Xiao F., Bao C.D., Ni L.Q., Li X.F., Wu Y.Q., Sun L.Y., Zhang R.H., et al. A multicenter, double-blind, randomized, controlled phase III clinical trial of chicken type II collagen in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2009;11:R180. doi: 10.1186/ar2870.
  29. Barnett M.L., Kremer J.M., St Clair E.W., Clegg D.O., Furst D., Weisman M., Fletcher M.J., Chasan-Taber S., Finger E., Morales A., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with oral type II collagen. Results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 1998;41:290–297. doi: 10.1002/1529-0131(199802)41:2<290::AID-ART13>3.0.CO;2-R.
  30. Song X., Liang F., Liu N., Luo Y., Xue H., Yuan F., Tan L., Sun Y., Xi C., Xi Y. Construction and characterization of a novel DNA vaccine that is potent antigen-specific tolerizing therapy for experimental arthritis by increasing CD4+ CD25+ Treg cells and inducing Th1 to Th2 shift in both cells and cytokines. Vaccine. 2009;27:690–700.
  31. Von Diemen V., Trindade E.N., Trindade M.R. Hiatal hernia and gastroesophageal reflux: Study of collagen in the phrenoesophageal ligament. Surg. Endosc. 2016;30:5091–5098. doi: 10.1007/s00464-016-4858-1.
  32. Martin K., Emil S., Bernard C., Gaied F., Blumenkrantz M., Laberge J.M., Morinville V., Nguyen V.H. Dextranomer hyaluronic acid copolymer effects on gastroesophageal junction. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014;58:593–597. doi: 10.1097/MPG.0000000000000259.
  33. Lee S.W., Ha E.K., Yeniova A.O., Moon S.Y., Kim S.Y., Koh H.Y., Yang J.M., Jeong S.J., Moon S.J., Cho J.Y., et al. Severe clinical outcomes of COVID-19 associated with proton pump inhibitors: A nationwide cohort study with propensity score matching. Gut. 2021;70:76–84. doi: 10.1136/gutjnl-2020-322248.
  34. Almario C.V., Chey W.D., Spiegel B.M.R. Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump Inhibitors. Am. J. Gastroenterol. 2020;115:1707–1715. doi: 10.14309/ajg.0000000000000798.
  35. Jiang G., Cai Y., Yi X., Li Y., Lin Y., Li Q., Xu J., Ke M., Xue K. The impact of laryngopharyngeal reflux disease on 95 hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective study. J. Med. Virol. 2020;92:2124–2129. doi: 10.1002/jmv.25998